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急性白血病尚无靶向药 新研究指明研发方向

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  急性白血病尚无靶向药 新研究指明研发方向

  陈 曦 通讯员 吴军辉

  生物前沿

  日前,由南开大学药学院、药物化学生物学国家重点实验室杨娜课题组与中科院生物物理所许瑞明、范组森课题组展开联合研究,揭示了致癌融合蛋白MLL1-AF10招募组蛋白甲基化酶DOT1L并形成寡聚体的分子机制,这也是引发急性白血病的重要分子机制之一。这一发现为相关药物研发提供了重要依据,也为急性白血病的治疗提供了新思路。相关研究论文在线发表于《美国科学院院刊》(PNAS)上。

  白血病已连续多年成为我国儿童恶性肿瘤发病率、致死率最高的疾病。儿童及青少年患者中约90%是急性白血病,主要分为急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓细胞白血病(AML)。

  发现造成急性白血病干预的新策略和新靶点

  白血病根据发病周期可分为慢性和急性两类,电影《我不是药神》中的“格列宁”就是针对慢性白血病并靶向酪氨酸激酶的特效药。急性白血病在我国的发病率大概是慢性白血病的5倍,目前我国还没有针对急性白血病的靶向特效药上市。

  之前的研究发现,MLL1(混合谱系白血病1)基因的染色体异位与急性白血病的发生密切相关,约5%—10%的成人急性白血病和60%—80%的儿童急性白血病是由MLL1易位造成。“为什么发生染色体易位的MLL1与其他蛋白形成的融合蛋白,和以前不一样了就会致癌呢?它致癌的分子机制又是什么?”杨娜表示,发现这个分子机制是什么,并且进行干预干扰,就可能起到治疗急性白血病的作用。

  杨娜团队通过研究发现,这些融合蛋白虽然丢失了组蛋白H3K4甲基化酶催化结构域,但保留了MLL1的DNA定位区域,因此可将融合蛋白的功能带到MLL1调节的基因区域。例如MLL1-AF10融合蛋白,可通过AF10(10号染色体急性淋巴细胞白血病相关基因)蛋白招募组蛋白H3K79位甲基转移酶DOT1L,上调MLL1定位区域组蛋白H3K79位的甲基化水平,造成下游MLL1调控的与白血病相关基因MEIS1、HOXA等的异常高表达,从而引发白血病的发生。

  杨娜解释说,我们的遗传物质是由DNA缠绕在组蛋白上折叠压缩而成的。表观遗传是遗传物质DNA序列以外的能够决定我们性状的因素,包括DNA上的甲基化修饰和组蛋白上的多种化学修饰等。甲基化修饰可比喻为只是遗传物质上的“装饰”,与遗传物质上主要的DNA碱基序列不同。通俗说,就像两件款式、颜色相同的连衣裙,这些修饰就像是裙子上的花边,花边的种类、数量和位置不同,两件裙子的样式也不尽相同,甲基化修饰就是裙子上的花边。通常DNA缠绕在组蛋白上,组蛋白甲基修饰不同位点,性状差别就会很大。正常情况下组蛋白H3的第4位被甲基化修饰,而急性白血病患者体内该蛋白的第79位被甲基化修饰,从而造成与急性白血病相关基因的表达上调。就像一件裙子的花边本来在裙摆上,现在通过某种连接物质——AF10与甲基转移酶DOT1L的相互作用,把花边“粘”在了袖子上,这种异常的甲基化修饰造成了白血病相关基因的异常高表达。

  将围绕打破这种寡聚形式来设计小分子干扰剂

  基于这一思路,南开大学和中科院生物物理所的联合研究团队,通过白血病克隆形成实验、细胞核染色观察、染色质免疫共沉淀等手段验证了DOT1L-AF10-DOT1L复合体的寡聚形式与相互作用,对白血病细胞的增殖和去分化至关重要。他们还发现,这种寡聚形式对MLL1-AF10招募DOT1L到特定基因区域,进而影响下游白血病相关基因的表达水平。

  “简单来说,我们进行了白血病细胞形成的实验模拟,克隆了白血病相关细胞,通过实验解析了MLL1-AF10致癌融合蛋白招募DOT1L的结构基础和分子机制,发现除了AF10-DOT1L之间的相互作用外,二者形成复合体的寡聚形式同样对MLL1-AF10融合蛋白的致病性起到关键作用。这一发现为基于AF10-DOT1L相互作用和寡聚体的干扰剂的设计和开发提供了重要依据,也为急性白血病的治疗提供了新思路。”杨娜说,如果还拿连衣裙举例,寡聚形式就是花边的数量变多了。这次实验证实,除了花边位置发生变化,也就是“粘”到袖子上会破坏连衣裙的样式外,花边数量变多、花边种类改变同样会破坏连衣裙的样式。

  未来课题组将主要围绕打破这种寡聚形式来设计小分子干扰剂,因为DOT1L与AF10的相互作用很强,很难通过小分子打开它们之间的作用,而只破坏它们的寡聚形式要相对容易,这就是他们提供的急性白血病治疗新思路。

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